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Nature重磅!攻克靶向治療耐藥性,不給癌細胞復活的機會!

冬天來了,又到了看極光的季節。極光這么壯美的景色,看過的人必定終身難忘,比如英國科學家David Glover,就把他發現的一種蛋白激酶命名為極光激酶,因為這種激酶的突變,會讓紡錘體產生缺陷,形似北極光[1]。

紡錘體缺陷,一看就跟遺傳物質有關,或許極光激酶還跟腫瘤有關?確實,很多腫瘤中都存在極光激酶的過表達或基因擴增,而極光激酶也被認為是一個有前途的抗癌靶點[2]。

近日,極光激酶在腫瘤中的又一個作用被發現了。加州大學舊金山分校的Khyati Shah和 Sourav Bandyopadhyay等發現,極光激酶參與了非小細胞肺癌對EGFR抑制劑的耐藥過程,聯合使用EGFR抑制劑和極光激酶抑制劑,在小鼠中可以增強療效,推遲耐藥。這項研究發表在《自然醫學》上[3]。

正常的有絲分裂(左)和極光激酶突變的有絲分裂(右),Glover的想象力很豐富

故事要從表皮生長因子受體(EGFR)說起。EGFR是一種酪氨酸激酶受體,它的過表達或過度激活在非小細胞肺癌、乳腺癌等很多腫瘤的發生中都有重要作用。靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制劑,也在存在EGFR突變的非小細胞肺癌中產生了明顯的效果[4]。

效果好是好,可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制劑后,腫瘤耐藥了[5]。為此,人們又開發了第二代、第三代的EGFR抑制劑,可耐藥的問題依然存在[6]。雖說第四代的EGFR抑制劑也在研發中,可這么下去就沒個頭了。

還是先搞清楚癌細胞是怎么對第三代EGFR抑制劑耐藥的吧。

研究人員向4個EGFR突變的非小細胞肺癌細胞系中,逐漸加入第三代EGFR抑制劑osimertinib或rociletinib ,誘導這些細胞產生耐藥性。與誘導前相比,每種細胞的半最大抑制濃度都增加了10倍。

在這些誘導出的耐藥細胞中,還出現了交叉耐藥的情況。似乎它們的耐藥機制是相同的!這絕對是個好消息。

然而研究人員沒有高興太久,對這些耐藥細胞株的全外顯子測序發現,這些細胞株間,沒有重復的突變,也沒發現EGFR的二次突變。

此外,這些細胞停藥一段時間后,耐藥性也消失了,它們的耐藥機制是可逆的,而非通過基因突變產生的!

找不到耐藥驅動因素,研究人員只好在化合物庫中,通過篩選能去除耐藥細胞耐藥性的藥物,來找出這些耐藥細胞的耐藥機制。這個效率嘛,簡直就是瞎貓去撞死耗子。

不過還真讓他們撞上了。研究人員發現兩種極光激酶抑制劑AZD1152和VX680,與EGFR抑制劑間有明顯的協同作用。不得不說,科學研究中,好運氣也是很重要的。

EGFR抑制劑和極光激酶抑制劑之間有很強的協同作用

耐藥的肺癌細胞中,極光激酶A(AURKA)被自磷酸化激活了。而另外兩種極光激酶的表達量、激活情況,相比不耐藥的,都沒有明顯變化。看來肺癌細胞的耐藥機制中,AURKA脫不了干系。

在促進AURKA自磷酸化的上游調控因子中,研究人員發現非洲爪蟾驅動蛋白樣蛋白靶蛋白2(TPX2,好拗口的中文名),在各個耐藥細胞株中都增多了,應該就是TPX2增加了AURKA的激活。

機制搞清楚了,接下來就是治療效果了。

在移植了耐rociletinib的肺癌細胞的小鼠中,單獨使用極光激酶抑制劑MLN8237幾乎沒有阻止腫瘤生長,而單獨使用rociletinib只能稍微減緩腫瘤生長,但這兩個藥物聯合使用后,腫瘤的生長被極大的抑制了。

極光激酶抑制劑和EGFR抑制劑聯合使用,減小了小鼠體內的腫瘤體積

除了第三代EGFR抑制劑,極光激酶與第一代的 erlotinib或第二代的afatinib聯合使用,也能在體外增強抑制腫瘤的效果,推遲耐藥性出現的時間。

臨床上,9位使用第一代EGFR抑制劑的晚期非小細胞肺癌患者中,有6人在腫瘤耐藥后,TPX2的水平顯著增高。其中3人的腫瘤復發時,還出現了EGFR的T790M突變或上皮-間充質轉化。而3位使用第三代的患者,耐藥后,TPX2水平更是全都增高了?;蛟S,TPX2增高和AURKA激活,在很多種EGFR抑制劑耐藥機制中都有作用,可以作為耐藥的一個標志。

Bandyopadhyay表示,接下來他將在臨床上,驗證EGFR抑制劑+極光激酶抑制劑聯合治療的效果,以及TPX2作為EGFR抑制劑耐藥標志的準確性。

“越來越多的使用第三代EGFR抑制劑的患者出現了腫瘤進展,我們的工作發現了一種新的耐藥機制,這種機制似乎出現在大多數患者中,并且可以使用現有的Aurora激酶抑制劑治療?!蓖ㄓ嵶髡連andyopadhyay說,“我們希望這項工作能重新激發制藥公司對細胞周期抑制劑,如極光激酶抑制劑的興趣。我們相信,這類分子與其他靶向治療相結合時具有不可思議的威力。我們希望我們的研究結果能夠促進新的試驗的啟動,從而使EGFR突變患者能夠從我們的聯合治療中獲益?!?

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參考文獻:

1. Glover D M , Leibowitz M H , Mclean D A , et al. Mutations in aurora prevent centrosome separation leading to the formation of monopolar spindles[J]. Cell, 1995, 81(1):0-105.

2. Tang A , Gao K , Chu L , et al. Aurora kinases: novel therapy targets in cancers[J]. Oncotarget, 2017, 8(14):23937-23954.

3. SHAH K N, BHATT R, ROTOW J, et al. Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2018.

4. Zhang Z , Stiegler A L , Boggon T J , et al. EGFR-mutated lung cancer: a paradigm of molecular oncology[J]. Oncotarget, 2010, 1(7):497-514.

5. Oxnard G R , Arcila M E , Sima C S , et al. Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Lung Cancer: Distinct Natural History of Patients with Tumors Harboring the T790M Mutation[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(6):1616-1622.

6. Wang S , Song Y , Liu D . EAI045: The fourth-generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance.[J]. Cancer Letters, 2017, 385:51-54.

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